## 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变引发的遗传性疾病，例如LDLR基因突变。患者在出生时即面临极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，这往往导致早期动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅依赖LDL-C水平来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在一定的困难。此外，FH的临床诊断主要依赖遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，并且DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220 mg/dL间）中可能存在漏诊风险。因此，有必要寻求一种更为有效的生物标志物来辅助诊断。

本研究对象为FH患者，包括114例遗传确诊患者（genFH）和22例临床诊断患者（clinfH），均来自意大利、俄罗斯等国家，同时设有对照组，包括586名健康个体和55名普通高胆固醇血症患者。

## Olink蛋白组学关键作用

在标志物筛选中，从264种蛋白中快速筛选出FGF-5，其NPX值在FH患者中显著升高，呈现超过2倍的差异（log2FC1，P<0.0001），且ROC曲线的AUC高达0.99。通过机器学习模型的验证，Olink数据被用作XGBoost算法的输入，结果确认FGF-5为首要预测因子，并且有效排除了其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。此外，在独立队列（如意大利、俄罗斯和荷兰）的研究中，FGF-5的表达趋势保持一致，为后续的ELISA验证打下了良好基础。

## 亮点结果

FGF-5在FH患者中的显著升高引起了注意。在基因诊断高胆固醇血症患者（genFH）与对照组对比中，genFH组血浆FGF-5水平（NPX值）接近对照组的两倍（log2倍数变化1，P<0.0001），ROC曲线下面积（AUC）达到0.999（95%CI: 0.989-1.000），显示出接近完美的特异性和敏感性。独立验证队列（俄罗斯）的结果一致（AUC=1.000）。在匹配LDL-C的genFH和HC患者中，FGF-5仍显著区分（AUC=0.969）。

此外，机器学习模型还识别出BMP-6、CASP-8和OPN等其他差异蛋白，但FGF-5在各个队列中始终作为显著标志物存在，显示出其重要性。

## 生物学意义与机制探讨

FGF-5参与细胞的增殖和分化，通过结合FGFR受体激活MAPK、Ras等信号通路，可能涉及FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑的机制。在临床应用方面，这一方法可弥补DLCNS的不足，FGF-5有助于识别LDL-C中等升高但DLCNS评分偏低的FH患者。此外，在资源有限的地区，FGF-5检测可作为FH筛查的一线工具，替代遗传检测方案。

## 总结

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5是一个有前景的FH诊断生物标志物。FGF-5能够高效地区分FH患者（包括基因证实与临床诊断病例）与正常对照，为FH的早期诊断和管理提供新的视角。未来的研究需要进一步验证FGF-5的临床应用价值，发展多标志物联合评分体系（如FGF-5与炎症蛋白联合）以提高诊断效率；探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制；并推动FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。然而，本研究仍存在一定的局限性，例如FH队列的规模较小，需在更大规模的队列中验证结果；此外，本研究聚焦于高加索人群，未来需扩展至其他种族；最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚待进一步研究。

人生就是博-尊龙凯时，在未来的研究和检测中，我们期待FGF-5能为更多患者提供早期诊断与管理的机会。