过继性T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中展现了显著的疗效，但在实体瘤的治疗上效果仍有限。一个主要的挑战在于肿瘤微环境中的抑制性因素会损害T细胞的线粒体功能，从而导致T细胞的耗竭。线粒体功能障碍引发的转录和表观遗传程序，削弱了T细胞的抗肿瘤反应，并促成癌症的免疫逃逸。因此，开发增强T细胞线粒体功能的策略成为研究热点。

2024年9月13日，德国莱布尼茨免疫治疗研究所、美国国立卫生研究院及哈佛大学医学院等机构的研究人员，在《Cell》期刊上发表了题为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy”的论文。他们发现，骨髓基质细胞能够通过纳米管与CD8+ T细胞连接，并将线粒体转移到这些T细胞中，从而增强了T细胞的代谢适应性和抗肿瘤效果。

线粒体功能与CD8+ T细胞的扩增、持久性及抗肿瘤能力密切相关。提升T细胞的线粒体功能被视为增强癌症免疫治疗效果的重要策略之一。近年来，细胞间线粒体的转移现象备受研究者关注，尤其是通过隧道纳米管介导的途径。

为深入探讨骨髓基质细胞（BMSCs）与CD8+ T细胞的相互作用，研究者们将人类或小鼠的BMSCs与对应的CD8+ T细胞共培养，观察到BMSCs通过纳米管与CD8+ T细胞相连，并将线粒体转移给T细胞。这种线粒体转移现象在小鼠和人类细胞中均有发现，并且转移后的线粒体保持着完整的线粒体膜电位，且增强了受体CD8+ T细胞的线粒体DNA含量。

研究人员测量了小鼠CD8+ T细胞的氧消耗速率（OCR），结果显示，获得供体线粒体的CD8+ T细胞（Mito+）相比于未获得线粒体的细胞（Mito-）或未与BMSCs共培养的细胞（CD8mono）具有显著提升的线粒体基础呼吸和备用呼吸能力（SRC）。为了确认Mito+细胞的线粒体功能增强并非因其他细胞质因子造成，研究人员用低剂量的溴化乙锭（EtBr）处理BMSCs，导致供体线粒体部分功能失调，结果表明线粒体活性的提升依赖于线粒体的有效转移。

在探索线粒体转移机制过程中，研究发现，BMSCs和T细胞间的线粒体转移依赖于Talin2（TLN2）蛋白的存在。在CD8+ T细胞或BMSCs中敲除TLN2均显著抑制了线粒体转移率，其中BMSCs的影响更加显著。研究者推测，Mito+细胞中更高的备用呼吸能力为其在肿瘤微环境中的生存提供了能量优势。在黑色素瘤小鼠模型中，与Mito-细胞相比，Mito+细胞导致了显著的肿瘤消退，并延长了小鼠的生存期。

进一步实验显示，转移的线粒体赋予了T细胞强大的扩增能力，Mito+细胞能够高效浸润肿瘤。转移的线粒体不仅促进了强效应反应，还赋予了T细胞在肿瘤微环境中抗拒终末耗竭的能力。此外，线粒体通过多次细胞分裂传递给后代，与Mito-细胞相比，Mito+细胞在一个月后仍保持更高的线粒体含量，表明这种转移带来的优势可以持续较长时间。

此外，线粒体转移也增强了人类CD19-CART细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗肿瘤免疫反应。研究者在体外评估了CD19-CART细胞对NALM6-GL白血病细胞的细胞毒性，结果显示Mito+细胞表现出显著的肿瘤杀伤能力。在重复刺激下，Mito+细胞对癌细胞的杀伤能力始终保持强大，而Mito-细胞在第六轮时几乎完全功能耗竭。小鼠模型中，这些Mito+细胞的抗肿瘤活性进一步增强，对NALM6-GL白血病的控症得到延续，并显著提高了小鼠的存活率。对于TILs，移植健康的线粒体或将具有特别重要的意义，因为其内源性线粒体常常遭到肿瘤微环境中恶劣条件的破坏。

综上所述，研究发现通过细胞间纳米管介导线粒体从骨髓基质细胞向CD8+ T细胞的转移。获得线粒体的CD8+ T细胞展现出增强的线粒体呼吸和备用呼吸能力。当这些“超级充电”的T细胞被转移至带瘤小鼠中时，它们能够更强地扩增，更高效地浸润肿瘤，并表现出更少的耗竭迹象。如此，增强线粒体功能的CD8+ T细胞能够介导更为强大的抗肿瘤反应，延长动物的生存期。这一发现为增强T细胞的代谢适应性及其抗肿瘤功能在过继性免疫治疗中的应用提供了技术基础，也为下一代细胞疗法的开发开辟了新途径。

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